Arbeitsgruppe Kognitive Neurophysiologie

Grunds?tzlich gilt: Im deutschen Tierschutzgesetz ist festgelegt, dass Tierversuche nur durchgeführt werden dürfen, wenn keine Alternativmethoden genutzt werden k?nnen. Die zust?ndige Beh?rde genehmigt einen Tierversuchsantrag nur dann, wenn Forschende den Nachweis erbringen k?nnen, dass das Forschungsvorhaben nicht ohne Tierversuche auskommt und der zu erwartende Nutzen des Experiments das m?gliche Leiden des Tieres ethisch rechtfertigt. Einen besonderen Schutz durch das Gesetz genie?en Primaten, für die spezielle, hohe Auflagen gelten und an denen nur dann Forschung durchgeführt werden darf, wenn dies mit Nicht-Primaten nicht m?glich ist. Unsere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gehen dabei sehr verantwortungsvoll vor und unterliegen anspruchsvollen gesetzlichen Auflagen, die sie sorgf?ltig erfüllen.

Für die an der Universit?t Bremen mit Rhesusaffen durchgeführten Studien gibt es keine alternativen Forschungsmethoden zu Tierversuchen:

Eine h?ufige Behauptung ist, man k?nne die Physiologie des Gehirns im Computer nachbilden, um anschlie?end Forschung mit Hilfe von Simulationen zu betreiben. Nachbilden kann man jedoch nur, was man zuvor erforscht hat und bereits kennt. Um die physiologischen Prozesse des Gehirns nachzubilden, w?re eine vollst?ndige Kenntnis der oben dargelegten Vorg?nge erforderlich. Das ist derzeit genauso unm?glich wie beispielsweise das Universum dadurch zu erforschen, dass man es im Computer nachzubilden versucht. Die schiere Menge der Vorg?nge im Universum, die man noch nie beobachten konnte und die Vielzahl der noch nicht verstandenen Vorg?nge machen dies unm?glich. Gleiches gilt für die Erforschung des Gehirns, dass ein ?hnlich komplexes und unerforschtes System darstellt.

Allerdings besteht ein wissenschaftlicher Ansatz darin, einzelne, eng definierte Prozesse zun?chst experimentell zu erforschen, diese mathematisch zu erfassen und anschlie?end in einem Computer-Modell zu simulieren, mit dem weitere, bislang unerforschte Vorg?nge modelliert werden. Die so erzielten Ergebnisse besitzen jedoch immer nur Gültigkeit im Rahmen der Beobachtungen und Annahmen, die in das Modell eingeflossen sind und müssen ihrerseits experimentell auf Gültigkeit im realen Gehirn überprüft werden. Solche Strategien werden in den Neurowissenschaften und auch am Institut von Prof. Kreiter und seiner Mitarbeiter:innen vielf?ltig verfolgt (z.B. Ernst et al. 2021, PLOS Computational Biology (https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009595)).

Ein anderes herangezogenes Beispiel sind die Leistungen von sogenannten Deep Learning Networks, einem Zweig der KI-Forschung. Derartige Netzwerke k?nnen beeindruckende Leistungen im Bereich der Mustererkennung vollbringen. Diese Netzwerke sind durch Befunde aus den Neurowissenschaften inspiriert, jedoch bilden sie das Gehirn nicht nach. Dies wird zum Beispiel daran deutlich, dass die computergestützte Mustererkennung sehr rechen- und zeitaufw?ndig ist und erst nach Stunden Ergebnisse liefert, die das menschliche Gehirn innerhalb eines Wimpernschlags errechnet.

Für die am Institut untersuchten Fragestellungen gibt es keine technischen Ersatzm?glichkeiten und auch ist deren Untersuchung nicht in anderen Wirbeltieren m?glich.

Die Gehirne von Wirbeltieren haben alle einen grunds?tzlich ?hnlichen Aufbau und verfügen über die gleichen Arten von Zellen, wie sie auch der Mensch besitzt. Das menschliche Gehirn ist weder in seinem Aufbau noch in seiner grunds?tzlichen Arbeitsweise einmalig. Jedoch ist der Mensch zu kognitiven Leistungen imstande, die sich in dieser Form nicht bei allen Wirbeltieren finden lassen. Primaten hingegen sind ebenso wie Menschen prim?r visuelle Wesen, deren visuelle Wahrnehmung und Handlungsplanung auf zumindest ?hnlichen, oft identischen, Prinzipien beruht wie beim Menschen. Daher k?nnen am Affengehirn kognitive Prozesse untersucht werden, die Aufschluss über ?hnliche Prozesse im menschlichen Gehirn geben. Die ?bertragbarkeit der Befunde ist vielfach bewiesen: Spiegelneuronen wurden zuerst im Affen entdeckt, bevor man sie aufbauend auf dieses Wissen auch im Menschen nachweisen konnte, zellphysiologische Grundlagen der Parkinson-Erkrankung wurden erstmals im Affen beschrieben ebenso wie die zeitlichen Muster, die mit bestimmten Wahrnehmungsprozessen einhergehen und bei Erkrankungen des Gehirns ver?ndert sein k?nnen. Der oft populistisch verwendete Vorwurf der Nicht-?bertragbarkeit auf den Menschen zeugt im hohen Ma?e vom Nicht-Wissen über den Aufbau und die Funktion von Gehirnen. Er impliziert zudem den problematischen, anthropozentrischen Gedanken der Einmaligkeit des menschlichen Gehirns in Aufbau und Funktionsweise, für den es keinerlei wissenschaftlichen Nachweis gibt.

Unter dem Verweis auf den fehlenden Bezug zur Behandlung bzw. Therapie konkreter neurologischer Erkrankungen wird in der ?ffentlichkeit oft behauptet, dass die am Institut für Hirnforschung durchgeführte Forschung nutzlos sei. Dabei wird ignoriert, dass es das Wesen von Grundlagenforschung ist und sein muss, Fragen zur Funktionsweise eines Organs oder eines physiologischen Prozesses abseits von konkreten anwendungsbezogenen Fragen zu adressieren. Mehrere Jahrzehnte Grundlagenforschung waren zum Beispiel erforderlich, um die komplexe Physiologie der Erregungsausbreitung am menschlichen Herzen zu verstehen, die es heute erm?glicht, eine Vielzahl von Herzerkrankungen zu behandeln und die einer Vielzahl von Menschen das Leben gerettet hat. Anwendungsbezogene Fragen k?nnen meist überhaupt erst adressiert werden, wenn die Grundlagenerkenntnisse soweit fortgeschritten sind, dass sie einen konkreten anwendungsbezogenen Ansatz erm?glichen. Der menschliche K?rper ist extrem komplex und die heutige und die zukünftige Medizin h?ngt unmittelbar davon ab, die einer Krankheit zu Grunde liegenden Prozesse im Detail zu verstehen. Dieses Wissen zu liefern ist die Aufgabe der Grundlagenforschung.

Die Forschung an Primaten darf dabei den gültigen Gesetzen nach nur durchgeführt werden, wenn es hierzu für die Untersuchung einer bestimmten Fragestellung keine Alternative gibt – weder in Form eines tierversuchsfreien Ansatzes noch in Form eines Ansatzes, der zum Beispiel mit M?usen oder anderen Nicht-Primaten durchgeführt werden k?nnte. Alle am Institut geplanten Versuchsvorhaben werden dabei nicht nur durch die für Tierversuche zust?ndige Genehmigungsbeh?rde geprüft, sondern insbesondere auch durch unabh?ngige Wissenschaftler:innen im Zuge der Vergabe von Forschungsmitteln und bei Einreichen von Manuskripten zur Ver?ffentlichung inhaltlich begutachtet. Die Arbeiten im Bremer Institut für Hirnforschung haben dabei zu einer Vielzahl von Publikationen in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften geführt und werden vielfach in anderen, internationalen Forschungsarbeiten zitiert. Einen ?berblick über einen Teil der Fragestellungen, die am Institut bearbeitet werden, gibt eine kürzlich erschienene Review (Kreiter AK, Current Opinion in Physiology, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cophys.2020.08.008).

Im Tierhaus des Instituts werden derzeit zwischen 15 und 20 Makaken gehalten. Die Tierhaltung verfügt über gro?zügige Innen- und Au?enbereiche und alle Tiere werden t?glich durch fachkundiges Personal bezüglich Gesundheit und Wohlbefinden in Augenschein genommen. Die R?umlichkeiten sind umfangreich mit sogenanntem Environmental Enrichment (Bereicherung des Lebensumfeldes durch artspezifisches Besch?ftigungsmaterial oder Gruppenhaltung) ausgestattet. Hierzu geh?ren vielf?ltige Kletter- und Sprungm?glichkeiten, verschiedenartiges Spielmaterial, Bereiche zum Ausweichen und Verstecken ebenso wie verschiedene Fütterungstools. Die verantwortlichen Personen verfügen über langj?hrige Sachkunde, die gegenüber den zust?ndigen Kontroll- und Genehmigungsbeh?rden in Form entsprechender Dokumente und Zertifikate nachgewiesen ist. Die Haltungen und Labore an der Universit?t Bremen werden regelm??ig von externen Tier?rzt:innen und der zust?ndigen Beh?rde kontrolliert. Der Kontrolle unterliegen alle mit den gesetzlichen Bestimmungen zusammenh?ngenden Faktoren, beispielsweise der Nachweis der Durchführung von Reinigungs- und Hygieneprozeduren, die Kontrolle der Tierhaltung inklusiver aller Haltungsaspekte (Luftaustausch, Temperatur, Licht, Ger?uschlevel, Besch?ftigungsm?glichkeiten etc.), die beh?rdliche Inaugenscheinnahme der Tiere, der Nachweis der Tierversorgung und -gesundheit, die konkret durchgeführten experimentellen Prozeduren etc.

Alle experimentellen Methoden, die im Rahmen des Verhaltenstrainings und der Versuche durchgeführt und angewendet werden, sind schmerzfrei und beruhen strikt auf dem Prinzip der positiven Verst?rkung (Positive Reinforcement). Die Tiere werden in vielen kleinen Schritten zun?chst darauf trainiert, aus ihrem Gehege über einen von dort zug?nglichen K?fig weiter in einen sogenannten Primatenstuhl zu steigen. Der Primatenstuhl ist ein fahrbarer Untersatz aus transparentem Plexiglas, in dem die Tiere aufrecht sitzen k?nnen und in dem ihr K?rper ausreichend Platz zur Bewegung hat. Die Tiere stecken den Kopf durch eine ?ffnung auf der Oberseite des Stuhles. Dieses erlernen sie, indem sie in einem 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育w?chigen Training langsam den Stuhl kennenlernen und für das zu erlernende Verhalten mit Obst oder Leckereien belohnt werden. Das Stuhltraining ist abgeschlossen, wenn die Tiere sich aus eigenen Stücken aufrecht in den Stuhl setzen und das Verkleinern der oberen ?ffnung akzeptieren, ohne Anzeichen von Stress oder anderweitig auff?lligem Verhalten zu zeigen.

Den Tieren werden anschlie?end – wieder in 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育eren kleinen Schritten – die R?umlichkeiten sowie die Labore gezeigt und es wird ihnen ausreichend Zeit gegeben, sich umzuschauen und mit den R?umlichkeiten vertraut zu werden. Genauso wird mit dem Labor verfahren, in dem die sp?teren Messungen durchgeführt werden.

Zur Durchführung dieser Messungen ist es erforderlich, dass der Kopf des Tieres still ist. Aus diesem Grund wird er w?hrend der Versuche mit Hilfe eines Kopfhalters fixiert, der zuvor einmalig am Beginn der Untersuchungen unter An?sthesie implantiert wurde. Die Tiere werden auch an diese Prozedur langsam und behutsam gew?hnt. Für den Erfolg des Trainings ist es erforderlich, dass das Tier dem Trainer oder der Trainerin vollumf?nglich vertraut und das Training schmerz- und stressfrei erfolgt. Die mit dem Training betrauten Mitarbeiter:innen des Instituts verfügen über langj?hrige und umfangreiche Sachkunde und wissen ihrerseits das Verhalten des Tieres genau zu interpretieren. Das Ziel dieses Trainings besteht darin, dass das Tier mit allen Details dieser Prozedur sowie auch mit der folgenden Messprozedur vertraut ist und keine Zeichen von Stress zeigt.

Da am Institut kognitive Prozesse des Gehirns untersucht werden, erlernen die Tiere Aufgaben, die z.B. Aufmerksamkeits- und Ged?chtnisleistungen verlangen. Dies kann z.B. eine Aufgabe sein, innerhalb derer das Tier durch das Drücken eines Hebels die Aufgabe startet und seine Augen auf einen in der Mitte eines Bildschirms dargebotenen Fixationspunkt richtet. Anschlie?end werden Hinweisreize gezeigt, die dem Tier z.B. anzeigen, auf welchen Bereich des Bildschirms oder auf welche Art von Objekt es seine Aufmerksamkeit ausrichten soll. Im Anschluss erscheinen auf dem Bildschirm meist 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育ere Objekte, von denen das Tier nur jenes beachtet, dass am zuvor angezeigten Ort oder welches zur zuvor angezeigten Objektklasse geh?rt. Dabei wendet es seine Augen nicht vom Fixationspunkt ab. Sobald das selektierte Objekt z.B. seine Farbe oder Orientierung ?ndert oder eine bestimmte Form annimmt, l?sst das Tier den gedrückten Hebel los, um anzuzeigen, dass es diese ?nderung registriert hat. ?nderungen an anderen Objekten sollen ignoriert werden.

Diese Art von Versuchsdesign erlaubt es, neuronale Antworten sowohl für mit Aufmerksamkeit belegte als auch für ignorierte Objekte aufzunehmen, um so die mit Aufmerksamkeit einhergehenden Ver?nderungen in bestimmten Hirngebieten zu verstehen. Damit die Tiere solche Aufgaben erlernen k?nnen, müssen diese Aufgaben in viele kleine, aufeinanderfolgende Schritte unterteilt werden. Das Trainieren dieser Aufgaben beginnt mit einfachstem, natürlicherweise spontan auftretendem Verhalten wie dem Berühren einer Taste, das die Tiere im zeitlichen Abstand weniger Sekunden wiederholen k?nnen und wofür sie mit Flüssigkeit belohnt werden. Im Verlauf der folgenden Wochen wird die Aufgabe Schritt für Schritt modifiziert, zum Beispiel dahingehend, dass die Taste nicht nur berührt, sondern auch heruntergedrückt werden muss, oder immer dann heruntergedrückt werden muss, wenn auf einem Monitor ein grüner Punkt aufleuchtet, etc. Auf diese Weise k?nnen die Tiere über einen Zeitraum von vielen Monaten auch sehr komplexe Verhaltensaufgaben erlernen. Die Tiere bearbeiten die jeweilige Aufgabe an jedem Trainingstag so lange, wie sie m?chten. Dabei lernen sie aufgrund ihres artspezifischen Verhaltensrepertoires rasch, w?hrend des Trainings so viel Flüssigkeit aufzunehmen, dass sie bis zum n?chsten Mal gut versorgt sind.

Für die Durchführung der Untersuchungen ist es erforderlich, einen Kopfhalter und eine Vorrichtung für die eigentliche Messung der Nervenzellsignale (Ableitzylinder) nutzen zu k?nnen. Die dafür erforderlichen Operationen erfolgen unter Vollnarkose. Die Operation umfasst die Verankerung einiger kleiner medizinischer Schrauben (aus der Humanchirurgie), um die herum eine Basis aus medizinischem Acrylzement geformt wird, in die der Kopfhalter und zum Beispiel ein Ableitzylinder eingearbeitet werden. Um sp?ter feine Mikroelektroden einfahren zu k?nnen, wird innerhalb des Ableitzylinders, ebenfalls unter Vollnarkose, ein kleines Loch in den Sch?del gebohrt. Die kleine ?ffnung im Knochen wird mit Hilfe des Ableitzylinders stets steril verschlossen und bereitet dem Tier keine Schmerzen. Leichte Schmerzen k?nnen lediglich direkt nach der Operation auftreten und diesen wird durch vorsorgliche Gabe von Schmerzmitteln entgegengewirkt.

Die eigentlichen Untersuchungen erfolgen mit Hilfe von Mikroelektroden, die an ihrer breitesten Stelle ca. 1/10 Millimeter und an ihrer Spitze weniger als 1/100 Millimeter dick sind. Die Elektrodenspitze wird nah an eine Nervenzelle herangefahren. Die Wissenschaftler:innen k?nnen diese Platzierung vornehmen, indem sie die durch die Elektrode abgeleiteten Signale der Nervenzellen auf einem Bildschirm sichtbar und auf einem Lautsprecher h?rbar machen. So k?nnen sie genau ermitteln, wann sich die Spitze der Elektrode in unmittelbarer N?he eines Zellk?rpers befindet. Sie nutzen dabei ihre Kenntnis über die verschiedenen, spezialisierten Gebiete des Gehirns, um Messungen in genau definierten Zielgebieten durchzuführen. Hierdurch kann zum Beispiel die Rolle dieses Zielgebietes bei Aufmerksamkeitsprozessen untersucht werden, oder welche exakten Ver?nderungen Aufmerksamkeit in den Aktivit?tsmustern dieser Zellen verursacht. Für manche Fragen werden auch 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育ere Elektroden gleichzeitig verwendet, um zum Beispiel die Kommunikation zwischen den abgeleiteten Nervenzellen zu studieren.

Da das Gehirn über keine entsprechenden Sinneszellen verfügt, verursachen die Elektroden keine Schmerzen und sind für das Tier nicht wahrnehmbar. Dies wei? man auch von den Berichten von Patient:innen, bei denen ganz ?hnliche Messungen neuronaler Signale im Zuge einer Operation zur Behandlung einer Parkinson- oder Epilepsieerkrankung durchgeführt werden.  Da es sich au?erdem um sehr, sehr dünne Elektroden handelt, wird das Nervenzellgewebe auch nicht zerst?rt.

Im Laufe des Rechtsstreits um die Versuche mit den Makaken vor 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育eren Jahren (Urteil des BGH im Jahr 2014) wurden 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育ere Fachgutachten erstellt, die im Detail untersucht haben, ob und in welchem Ma?e die im Institut von Professor Andreas Kreiter durchgeführten Untersuchungen Leiden bei den Tieren hervorrufen. Das Ergebnis dieser Gutachten war übereinstimmend, dass die angewendeten Methoden die Tiere allenfalls m??ig belasten. Diese Einsch?tzung hat sich auch das Bundesverwaltungsgericht in seinem Urteil zu eigen gemacht. Eine aktuelle Untersuchung der über einen Zeitraum von 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育 als 15 Jahren routinem??ig vorgenommenen veterin?rmedizinischen Beurteilung der Versuchstiere sowie der von ihnen verfügbaren Blutproben, an der auch die betreuenden Tier?rzte beteiligt wurden, best?tigt dies nachdrücklich (siehe: Wegener et al, eNeuro 2021 (https://doi.org/10.1523/ENEURO.0284-21.2021).

Im Zuge der Beantragung von Tierversuchen müssen die angewendeten Methoden und Verfahren hinsichtlich ihrer Belastung für das Tier eingesch?tzt werden. Diese Einsch?tzung erfolgt nach objektiven Kriterien, die von Expertenkommissionen und Tier?rzt:innen festgelegt wurden und zum Regelwerk der Verordnungen und Richtlinien geh?ren, die für die Bewertung von Tierversuchen zu Grunde gelegt werden. Entsprechend aller vorliegenden Gutachten und Regelwerke sind die an der Universit?t Bremen durchgeführten Versuche gering bis allenfalls m??ig belastend für die Tiere. Aus Gründen der Transparenz und Versachlichung der zum Teil h?chst populistischen Diskussion um die hier beschriebenen Untersuchungen an Rhesusaffen wurden jüngst die veterin?rmedizinischen Daten zu Blutwerten und Aufzeichnungen zu Verhalten und Erscheinungsbild der Tiere, die von unabh?ngigen Dritten vorgenommen wurden, ausgewertet und publiziert. Die Ergebnisse belegen eindeutig, dass die Tiere in sehr gutem gesundheitlichem Zustand sind und keine Anzeichen von erh?htem Stress oder negativ ver?nderten Blutwerten aufweisen (Wegener et al., eNeuro, 2021).

Immer wieder wird der Vorwurf laut, dass die Makaken nicht genug Flüssigkeit bekommen. Ein Flüssigkeitsentzug im Sinne einer Versorgung unterhalb des physiologischen Bedarfs findet nicht statt. Richtig ist viel澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育, dass die Tiere einen erheblichen Teil ihres Flüssigkeitsbedarfs w?hrend der Durchführung von Verhaltensaufgaben erhalten, die Teil der wissenschaftlichen Untersuchungen im Institut sind. Dabei dient die Flüssigkeit als Feedback-Signal, das den Tieren Information darüber gibt, ob ihre Strategie, die Aufgabe zu l?sen, richtig war. Je nach Vorliebe bekommen die Tiere hierbei entweder Wasser oder Fruchtsaft. Das Tier bestimmt den Umfang der Flüssigkeitsmenge, die es sich im Rahmen der Verhaltensaufgabe zuführt, selbst. Die Tiere k?nnen w?hrend der Durchführung der Verhaltensaufgabe Pausen machen, die Aufgabe wird erst beendet, wenn das jeweilige Tier eindeutig zu erkennen gibt, dass es kein weiteres Interesse 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育 hat.

Es ist nicht das Interesse der Wissenschaftler:innen, dass die Tiere stark dursten. Viel澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育 würde starker Durst bei den Tieren Stress induzieren und dazu führen, dass sie bei den Versuchen entweder gar nicht mitmachen oder viele Fehler machen würden. Dies w?re nachvollziehbarerweise nicht im Interesse eines Forschungsvorhabens. Wenn die Tiere nicht an einer Untersuchung teilnehmen (beispielsweise am Wochenende oder w?hrend zum Teil 澳门皇冠_皇冠足球比分-劲爆体育monatiger Pausen zwischen zwei Bl?cken von Untersuchungen) werden ihnen gro?zügige Mengen verschiedener Sorten von Obst und Flüssigkeit zur Verfügung gestellt.

Die Makaken leben über viele (meist 10 bis 15) Jahre in der Haltung der Forscher:innen. Die Aufgaben, die sie für die Bearbeitung der Forschungsfragen erlernen (Aufmerksamkeits- und Ged?chtnisaufgaben, die auch für menschliche Probanden eine Herausforderung darstellen), ben?tigen viele Monate des behutsamen Trainings, bevor eine Aufgabe so gut gelernt wurde, dass die damit verbundene Forschungsfrage konkret untersucht werden kann, sodass das Wohlergehen der Tiere für die Forschenden von zentraler Bedeutung ist. Wenn ein Tier ein hohes Alter (im Allgemeinen 15 bis 20 Jahre) erreicht hat, wird es eingeschl?fert, um abschlie?ende Untersuchungen an Hirngewebe vornehmen zu k?nnen. Diese abschlie?enden Untersuchungen sind für die Forschenden aus einer ganzen Reihe von Gründen wichtig und liefern unter anderem medizinische Hinweise, die es erlauben würden, ein gesundheitliches Problem in der angewendeten Methodik zu identifizieren und auszuschlie?en. Sie liefern au?erdem wichtige Daten für andere wissenschaftliche Fragestellungen, was dazu beitr?gt, die Gesamtzahl der wissenschaftlich genutzten Rhesusaffen zu reduzieren.